在正常人的基因里潛伏著約54個(gè)看上去好像應(yīng)該會(huì)令其攜帶者生病或死亡的突變。不過(guò)，它們并沒(méi)有。Sonia Vallabh希望，D178N是這樣一個(gè)突變。

2010年，Vallabh看著她的母親死于一種被稱為致死性家族失眠癥的神秘疾病。患上該疾病后，錯(cuò)誤折疊的朊病毒蛋白會(huì)集中在一起并摧毀大腦。次年，Vallabh被檢查出攜帶朊蛋白基因PRNP的一個(gè)拷貝，而該拷貝擁有和可能引發(fā)其母親所患疾病的D178N突變相同的基因“故障”。這是名副其實(shí)的死刑判決：平均發(fā)病年齡為50歲，并且病情惡化得非常快。然而，這并非當(dāng)時(shí)僅有26歲的Vallabh不用抗?fàn)幈銜?huì)乖乖就范的判決。為此，她和丈夫Eric Minikel分別放棄了在法律和交通咨詢領(lǐng)域的事業(yè)，并成為生物學(xué)專業(yè)的研究生。他們的目標(biāo)是了解關(guān)于致死性家族失眠癥的一切事情以及可能采取何種措施阻止它。最重要的一項(xiàng)任務(wù)是弄清楚D178N突變是否明確引發(fā)了該疾病。

在若干年前，很少有人會(huì)提出這樣一個(gè)問(wèn)題。不過(guò)，近年來(lái)，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)經(jīng)歷了一些“自我反省”。自本世紀(jì)開(kāi)始以來(lái)，基因組研究的快速發(fā)展使相關(guān)文獻(xiàn)充滿了上千個(gè)同疾病和殘疾相關(guān)的基因突變。雖然很多此類關(guān)聯(lián)證據(jù)確鑿，但研究表明，大量曾被認(rèn)為危險(xiǎn)甚至致命的突變是無(wú)害的。多虧了迄今開(kāi)展的最大規(guī)模遺傳學(xué)研究之一 ——“外顯子組聚合數(shù)據(jù)庫(kù)”(ExAC)，這些“披著狼皮的羊”的面具正在被揭開(kāi)。

ExAC是一個(gè)簡(jiǎn)單的概念。它將來(lái)自6萬(wàn)余人的基因組蛋白編碼區(qū)，即外顯子組的序列整合進(jìn)一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，使科學(xué)家得以比較它們并了解它們的變異程度。不過(guò)，該資源庫(kù)正在對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生巨大影響。除了幫助科學(xué)家剔除各種假的疾病—基因關(guān)聯(lián)，它還在產(chǎn)生新的發(fā)現(xiàn)。通過(guò)更加仔細(xì)地探究不同人群的突變頻率，研究人員進(jìn)一步了解了很多基因所做的事情以及它們的蛋白產(chǎn)品如何發(fā)揮作用。

在挫敗中誕生

ExAC在挫敗中誕生。2012年，遺傳學(xué)家Daniel MacArthur開(kāi)始在位于波士頓的馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)建立自己的實(shí)驗(yàn)室。他想發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致罕見(jiàn)肌肉疾病的基因突變，并且需要兩樣?xùn)|西：此類疾病患者的基因組序列以及未患有這些疾病的人們的基因組序列。如果和健康的對(duì)照組相比，一個(gè)突變?cè)诨加心撤N疾病的人群中更加常見(jiàn)，那么便有理由認(rèn)為，該突變是一個(gè)可能的病因。

問(wèn)題在于，MacArthur無(wú)法找到來(lái)自未患病人群的足夠序列。他需要很多外顯子組。與此同時(shí)，盡管研究人員對(duì)外顯子組進(jìn)行了大批量測(cè)序，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)集還是不夠龐大。沒(méi)有人將足夠多的數(shù)據(jù)集整合成一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的資源庫(kù)。

為此，MacArthur開(kāi)始讓同事與其共享他們的數(shù)據(jù)。他很適合這項(xiàng)任務(wù)：很早便開(kāi)始使用社交媒體，生動(dòng)有趣的博客文章和尖刻的推特簡(jiǎn)訊則使其享有對(duì)年輕科學(xué)家來(lái)說(shuō)不同尋常的受歡迎程度和權(quán)威性。MacArthur還在基因組測(cè)序的“重鎮(zhèn)”——馬薩諸塞州劍橋布羅德研究所任職。他說(shuō)服研究人員與其共享來(lái)自上萬(wàn)個(gè)外顯子組的數(shù)據(jù)，而大多數(shù)人都或多或少地同布羅德研究所存在關(guān)聯(lián)。

剩下的全部工作是分析數(shù)據(jù)，但這并不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)。盡管基因已被測(cè)序，但原始數(shù)據(jù)是利用各種軟件進(jìn)行分析的，包括一些過(guò)時(shí)的軟件。如果一個(gè)集合中有人表現(xiàn)出罕見(jiàn)突變，它可能是真的，或者可能是各種程序在判斷所含堿基是A、C、T還是G時(shí)因識(shí)別方式不同而導(dǎo)致的人工產(chǎn)物。MacArthur需要對(duì)這個(gè)龐大的數(shù)據(jù)集進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。雖然布羅德研究所開(kāi)發(fā)出基因組識(shí)別軟件，但其無(wú)法應(yīng)對(duì)ExAC包含的海量數(shù)據(jù)。為此，MacArthur團(tuán)隊(duì)同該研究所程序員密切合作，對(duì)軟件進(jìn)行了測(cè)試并且擴(kuò)展了它的能力?！澳鞘钱惓？植赖?8個(gè)月?！?MacArthur回憶說(shuō)，“我們遇到了能想得到的每個(gè)障礙，并且經(jīng)常一籌莫展?！?

重塑對(duì)遺傳危險(xiǎn)的理解

當(dāng)這一切正在進(jìn)行時(shí)，2013年4月，Vallabh正在學(xué)習(xí)如何利用MGH的干細(xì)胞，而Minikel在研究生物信息學(xué)。Minikel在吃午飯時(shí)遇到了MacArthur，并且解釋了他和Vallabh關(guān)于D178N是否在健康人群中存在的好奇心。Minikel承認(rèn)自己有點(diǎn)被MacArthur的名氣吸引。“我在想，如果能讓他花半個(gè)小時(shí)思考我的問(wèn)題，這或許將成為我整個(gè)月里最重要的事情。” Minikel夫妻上樓，來(lái)到MacArthur的實(shí)驗(yàn)室。在這里，生物信息學(xué)家Monkol Lek搜索了迄今被分析過(guò)的ExAC數(shù)據(jù)——約2萬(wàn)個(gè)外顯子組。他們并未發(fā)現(xiàn)Vallabh的突變。這不是個(gè)好消息，但對(duì)進(jìn)一步探究這些數(shù)據(jù)持有樂(lè)觀態(tài)度的Minikel加入了MacArthur的實(shí)驗(yàn)室。

2014年6月，MacArthur團(tuán)隊(duì)及其合作者擁有了來(lái)自60706人的外顯子組數(shù)據(jù)集。這些人代表了各個(gè)族群，并且符合特定的健康門(mén)檻。當(dāng)年10月，該團(tuán)隊(duì)在于加州圣地亞哥舉行的美國(guó)人類遺傳學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上發(fā)布了ExAC。很快，研究人員和內(nèi)科醫(yī)生意識(shí)到，這些數(shù)據(jù)能幫助他們重塑對(duì)遺傳危險(xiǎn)的理解。

很多疾病關(guān)聯(lián)研究，尤其是近年來(lái)的研究，將突變認(rèn)定為具有致病性。這僅僅是因?yàn)閷?duì)患有某種疾病的人群進(jìn)行分析的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了看上去像是罪魁禍?zhǔn)椎耐蛔?，但并未在健康人群中發(fā)現(xiàn)它們。不過(guò)，還有可能研究人員沒(méi)有認(rèn)真尋找，或者未對(duì)合適的人群進(jìn)行分析?；A(chǔ)的“健康”遺傳數(shù)據(jù)往往主要來(lái)自歐洲后裔人群，而這會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。

今年8月，MacArthur團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表了對(duì)ExAC數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析。研究發(fā)現(xiàn)，很多被認(rèn)為有害的突變可能并非有害。在一項(xiàng)分析中，該團(tuán)隊(duì)辨認(rèn)出192個(gè)此前被認(rèn)為具有致病性但最終證實(shí)相對(duì)常見(jiàn)的變異體?？茖W(xué)家回顧了關(guān)于這些變異體的文章，以便尋找它們實(shí)際上會(huì)引發(fā)疾病的可信證據(jù)，但只發(fā)現(xiàn)了針對(duì)9個(gè)變異體的確鑿證據(jù)。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)變異體其實(shí)是良性的，而且很多已被重新歸類為良性變異體。

成為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)工具

ExAC正在悄然成為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)工具。如今，全世界的臨床實(shí)驗(yàn)室在告訴病人基因組中的某個(gè)特定“故障”可能導(dǎo)致其生病前，都會(huì)先檢閱一下ExAC。如果該突變?cè)贓xAC中很常見(jiàn)，它不可能是有害的。美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所遺傳學(xué)家Leslie Biesecker表示，他的實(shí)驗(yàn)室在每天的病人護(hù)理中都會(huì)用到ExAC?！八俏覀?cè)谘芯棵總€(gè)變異體時(shí)要考慮的關(guān)鍵因素?！?

ExAC還證實(shí)了Goldstein和其他研究人員多次闡明的一個(gè)觀點(diǎn)：無(wú)法將來(lái)自亞洲、非洲、拉丁美洲和其他非歐洲血統(tǒng)的人群包括在內(nèi)，正通過(guò)限制觀察人類基因的多樣性，妨礙著對(duì)基因如何影響疾病的理解。目前，已有科學(xué)家推動(dòng)將代表性不足的群體包括進(jìn)諸如美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃等規(guī)劃中的將遺傳學(xué)和大規(guī)模人群的健康信息聯(lián)系起來(lái)的研究。

對(duì)于Vallabh和Minikel來(lái)說(shuō)，雖然ExAC提供了令人沮喪的確認(rèn)信息，但也提供了一些有希望的見(jiàn)解。Minikel的研究發(fā)現(xiàn)，ExAC中有3人攜帶著應(yīng)當(dāng)會(huì)使朊蛋白基因兩個(gè)拷貝中的其中一個(gè)沉默的突變。如果他們能在發(fā)揮作用的蛋白數(shù)量有限的情況下活下來(lái)，或許能生產(chǎn)出一種令Vallabh體內(nèi)的缺陷蛋白沉默的藥物，從而在不產(chǎn)生危險(xiǎn)的副作用的情況下防止朊蛋白累積和疾病惡化。Minikel同其中一人取得了聯(lián)系。他生活在瑞典，并且同意捐獻(xiàn)一些細(xì)胞用于研究。目前，Minikel和Vallabh加入了布羅德研究所生物化學(xué)家Stuart Schreiber的實(shí)驗(yàn)室。在那里，他們正竭盡全力地尋找治療朊蛋白疾病的藥物。

原文鏈接：

A radical revision of human genetics

原文摘要：

Lurking in the genes of the average person are about 54 mutations that look as if they should sicken or even kill their bearer. But they don't. Sonia Vallabh hoped that D178N was one such mutation.